국내개발 골관절염줄기세포치료제 조인트스템의 국내 허가 반려와 관련 통계적 유의성과 환자체감 효과(MCID)를 지지하는 입장이 맞서고 있다.

식품의약품안전처는 지난 8일 국내 개발 골관절염 줄기세포치료제인 '조인트스템' 관련 품목허가 타당성 여부를 심의한 중앙약사심의위원회 회의록을 홈페이지에 공개했다. 

회사 측은 통계적 유의성 입증과 해외 규제기관 지정 사례를 근거로 허가 타당성을 주장했으나, 식약처 측은 기존 반려 사유가 해소되지 않았다는 결론을 유지했다.

지난해에 이어 올해 심사에서도 '임상적 유의성' 판단기준이 쟁점이 된 가운데, 허기 논의과정에서 드러난 임상적  쟁점을  히트바카라사이트가 짚어봤다.
 

이번 품목 허가 신청인인 알바이오는 라이트닝 바카라 사이트시험계획서 마련 당시 대조약 대비 시험약의 효과 크기를 WOMAC -15.2, VAS -20.6으로 예측했다. 그러나 최초 신청 시 제출한 3상 라이트닝 바카라 사이트 결과에서 시험군과 대조군 간 WOMAC 차이는 -8.8점, VAS 차이는 -12.2점에 불과했기 때문에, 두 군 간 최소라이트닝 바카라 사이트차이(MCID, 환자가 실제로 체감할 수 있는 최소 개선 정도)에 미치지 못한다는 결론이 내려졌다.

회사 측은 이번 허가 신청에서 제3상 라이트닝 바카라 사이트시험에서 대조군과 치료군의 차이가 WOMAC total 점수는 -8.83점(p=0.0002), VAS는 -12.15점(p<0.0001)로 나타나며, 두 군간의 차이가 통계적으로 뚜렷했다고 다시 한 번 주장했다.

이어 "식약처와 사전 합의한 임상 설계와 분석 계획에 따라 통계적 유의성과 안전성을 입증했으므로 허가 요건을 충족했다"며 "미국 FDA, 유럽, 일본 등 주요 규제기관에서 MCID를 허가 요건으로 강제한 사례는 없다"고 설명했다.

네이처셀이 공개한 전문가 의견서에 따르면, 존 데빈 페이퍼트(John Devin Peipert) 영국 버밍엄대학교 교수와 샤오단 탕(Xiaodan Tang) 미국 노스웨스턴대학교 조교수는 MCID는 전 세계적으로 통일된 계산법이 없고 환자 특성·분석 방법·문화적 배경에 따라 달라질 수 있는 유동적인 지표라고 설명했다.

또한 조인트스템 라이트닝 바카라 사이트 3상 데이터를 앵커 기반 방식으로 분석한 결과, 조인트스템 투여 환자들이 대조군보다 훨씬 높은 비율로 MCID를 넘었고, 10명 중 8명 이상이 기준을 충족했다고 밝혔다. 예를 들어 무릎 통증과 기능을 종합 평가한 WOMAC 점수가 40% 이상 개선된 환자는 조인트스템군에서 절반 수준이었지만, 대조군은 약 4명 중 1명에 불과했다.

특히 "조인트스템은 미국 FDA로부터 재생의학 혁신치료제(RMAT)와 혁신치료제(BTD) 지정을 받았고, 동정적 사용 승인(EAP, 시판 전 제한적 사용 승인)도 확보했다"며 동일 데이터가 FDA 허가 신청 시 'pivotal trial(승인 판단의 핵심 근거가 되는 결정적 임상)'로 수용됐다는 점도 강조했다.

그러나 식약처 측은 임상적 유의성 여부를 두고 기존 결론을 바꾸기 어렵다는 입장을 재확인했다.

한 위원은 "여러 문헌에서 군 간 비교 시 MCID를 적용하는 사례를 기술하고 있으며, PRO(환자가 직접 보고한 통증 설문 자료) 분석 시에도 노이즈가 많아 MCID 적용이 필요할 수 있다"며 "다른 치료법이 없는 심각한 질환이라면 위약 대비 통계적 유의성만으로 허가가 가능할 수 있지만, 대체 치료법이 존재하는 경우에는 비열등성 시험을 수행하거나 MCID를 보다 엄격하게 적용해야 한다"고 말했다.

또 다른 위원은 "MCID 기준은 해당 분야 전문가들이 정할 사안이며, 지난 중앙약심에서 이미 결정된 사항"이라며 "허가 판단은 두 군 간 통계적 차이뿐 아니라 임상적 효과가 있어야 한다는 전제를 충족해야 한다"고 말했다.

사실상 논란이 됐던 '임상적 유의성'을 다시 검토 하기보다는, 지난 심의에서 '전문가'가 지적했던 기준을 그대로 유지한 셈이다.

탐색적 분석(Exploratory analysis)은 임상시험 설계 단계에서 미리 약속하지 않은 추가 분석을 통해 '어떤 환자군에서 특히 효과가 더 큰지' 등을 가늠하는 절차이고, 사후 분석(Post-hoc analysis)은 본 분석을 끝낸 뒤 데이터를 다시 들여다보면서 유의해 보이는 신호를 찾아보는 방식이다. 본래의 임상 목표와 별도로 데이터를 추가 분석 하는 방식이라 결과 해석에 주의가 필요하다.

회사는 현재 MCID와 같은 탐색적 분석 자료가 허가기준으로 어떻게 적용될지 명시적 규정과 사전 합의가 부재하다고 봤다. 종료된 임상시험에서 사후 분석이나 탐색적 분석 결과, 특히 MCID와 같은 파생지표는 보조적 참고 자료일 뿐, 허가의 '주요' 근거로 사용하는 것은 타당하지 않다는 입장이다.

그 이유로 파생지표는 산출 방식에 따라 값이 달라질 수 있다는 점을 든다. 같은 데이터라도 계산 방법 선택에 따라 기준치가 달라지면 허가 판단이 영향을 받게 된다. 따라서 다양한 산출법을 비교·검증해 일관된 방법을 정하는 작업이 필요하며, 이런 합의 과정이 없이 개별 사후분석에서 얻은 값으로 임상적 유의성을 단정하는 것은 적절치 않다는 의견이다.

정상목 네이처셀 임상개발·허가 담당 사장은 "이번 허가 심사에서 임상적 유의성 평가 잣대가 WOMAC과 VAS의 감소가 치료시작 기준 각각 -15와 -20 보다 더 적어야 하는 것으로 해석된다"며 "그런데 이 숫자는 애초 3상 임상시험 설계 단계에서 임시로 넣은 가상치일 뿐, 실제 허가 심사에서 쓰기로 합의한 기준이 아니었다"고 말했다.

그런데 이 가상치가 심사 과정에서 MCID 기준으로 둔갑했다는 점은 회사가 납득하기 어려운 부분이다. 회사는 “처음부터 이런 기준으로 평가하겠다고 합의한 적도 없는데, 임시 숫자를 허가 판단 잣대로 쓰는 건 과학적으로 맞지 않다”고 반박했다.

정 사장은 이러한 상황에서 임상적 효과를 평가하려면 어떤 절대값 기준을 일방적으로 적용하기보다  ‘Responder analysis’가 과학적으로 더 타당하다고 주장했다. Responder analysis란, 예를 들어 WOMAC -15, VAS -20 같은 기준을 정하고, 그보다 더 나은 반응을 보인 환자가 전체에서 몇 퍼센트나 되는지를 비교하는 방법이다. 회사는  "사전에 합의되지 않은 기준들을 다양하게 적용해도, 모든 경우에서 조인트스템 투여군의 반응률이 대조군보다 높다는 결과가 나왔다”고 강조했다.

참고로 FDA도 이 사안이 아직 과학적으로 확립되지 않았다고 보고, responder analysis는 치료 효과를 뒷받침하는 ‘보조적’ 근거로만 사용할 수 있다고 밝혔다. 무릎 골관절염 임상에서 일반적으로 인정된 공식 기준은 없으며, 임상계획서와 분석계획서에 명확히 정의와 근거를 제시해야 한다고 덧붙였다.

그러나 식약처는 회의에서 "3상 임상시험 결과는 최초 품목허가 신청 시 이미 임상적 유의성이 부족하다고 판단돼 반려 처리된 것"이라며 "이번 회의는 과거 심의 결과를 다시 검토하는 자리가 아니라, 재신청 자료가 당시 반려 사유였던 임상적 유의성 부족을 충분히 보완했는지를 논의하는 자리"라며 관련 논의를 일축했다.

결국 식약처는 통계적 유의성이 확보됐더라도 환자가 실제로 체감할 수 있는 수준의 개선을 입증하지 못했다는 기존 입장을 유지했다. 이번 결정에서 MCID 등 지표를 허가 기준에 어떻게 적용할지에 대한 명확한 합의가 부재한 만큼, 향후 국내 재도전 여부와 더불어 규제 당국과 업계의 기준 설정 논의가 주목된다.

회사 측은 "구체적인 평가 기준을 명확히 전달받지 못했다"며 "무엇을 어떻게 보완해야 하는지는 심사 평가 기준과 그 기준의 과학적 정당성을 이해하는 데 맞춰 대응하겠다"고 밝혔다. 이어 "대책을 세우기 어려운 상황이어서 협의와 합의가 예측 가능한 미국 FDA를 통한 신속 개발과 허가에 역량을 집중할 계획"이라고 말했다.