GSK가 개발 중인 항체-약물접합체(ADC) 기반 다발성골수종 치료제 '블렌렙(성분명 벨란타맙 마포도틴)에 대해 미국 식품의약국(FDA) 검토진이 심각한 안구 독성을 주요 쟁점으로 지적했다. 특히 DREAMM-7 및 DREAMM-8 글로벌 임상에서 나타난 높은 빈도의 각막병증(Keratopathy) 및 시력 저하 사례는 기존 치료제에서는 관찰되지 않는 독성 양상으로 평가됐다.

FDA는 15일(현지시각) 공개한 규제 당국 웹사이트에 게시된 브리핑 문서에서 블렌렙의 이익-위험(benefit-risk) 프로파일이 여전히 명확하지 않다고 평가했으며, 안전성, 내약성, 적절한 용량에 대한 우려를 언급했다.

특히 FDA는 병용 치료를 받은 환자들 사이에서 흐릿한 시야, 광선 과민증(photophobia), 안구 건조 등 안구 독성 사례가 발생했다고 지적했다. 블렌렙은 최초 승인 당시부터 이미 안구 부작용에 대한 경고를 포함하고 있었다.

벨란타맙 마포도틴 병용투여군에서는 DREAMM-7과 DREAMM-8 임상시험 모두에서 90% 이상 환자에게서 시력 저하(KVA events) 이벤트가 발생했으며, 이 중 Grade 3-4 중등도 이상 독성이 77~78% 수준으로 보고됐다. 또한 환자의 70% 이상이 평균 3회 이상의 재발성 독성 이벤트를 경험했고, 절반 이상은 데이터 컷오프 시점에도 Grade 2 이상의 안구 독성이 지속되고 있었다.

FDA는 다른 ADC에서도 안구 이상반응이 보고된 바 있으나, 다발성골수종 치료제 중 이러한 독성은 벨란타맙 마포도틴에서만 확인됐다고 강조했다. 이어 "이러한 각막 독성은 현재 승인된 치료제에서는 보고되지 않은 독특한 위험 요인이며, 환자의 시력과 일상 기능에 중대한 영향을 줄 수 있다"고 지적했다. 또 DREAMM-7 및 DREAMM-8에서 높은 용량 조정률이 동반된 점을 들어, 임상에서 사용된 용량이 충분히 최적화됐는지에 대한 의문도 제기했다.

임상 설계에 대해서도 한계가 언급됐다. DREAMM-7은 2.5mg/kg을 3주 간격으로 투여하고, DREAMM-8은 첫 주 2.5mg/kg 후 2주차부터 1.9mg/kg을 4주 간격으로 투여하는 방식이었다. 용량 스케줄에는 차이가 있었지만, 두 시험 모두에서 환자의 절반 이상이 3주차까지 계획된 용량을 유지하지 못했으며, 용량 중단 또는 감량이 빈번하게 발생했다.

용량 탐색은 각각 DREAMM-6(BVd 병용) 및 ALGONQUIN(BPd 병용) 초기 임상에서 제한적으로 진행됐다. 등록 환자 수는 적었지만, 더 낮은 용량과 긴 투여 간격에서도 유사한 치료 반응과 더 낮은 안구 독성이 관찰됐다. 그럼에도 불구하고, GSK는 DREAMM-7과 DREAMM-8에서 더 높은 용량을 기준으로 본격 임상을 시작했고, 이로 인해 높은 독성률과 용량 조정률이 나타났다는 것이 FDA의 분석이다.

이와 함께 단일요법 허가 당시 조건부로 요구된 사후 용량 최적화 연구(DREAMM-14)와 약물의 약동학·약력학(PK/PD) 모델링 및 시뮬레이션 결과는 더 낮은 용량과 긴 간격이 효능을 유지하면서 내약성을 개선할 수 있음을 시사하고 있다.

결과적으로 DREAMM-7 및 DREAMM-8에서 나타난 낮은 내약성, DREAMM-14에서 확보된 보완 데이터, 그리고 모델링 기반 분석 결과를 종합하면, 현재 제안된 병용 적응증에 대해 적절한 용량이 충분히 검증됐다고 보기 어렵다는 것이 FDA의 평가다.

이번 평가는 목요일 열릴 독립 전문가 자문위원회 회의를 앞두고 이뤄진 것이다. FDA는 다음 주 해당 약물에 대한 최종 결정을 내릴 예정이다. 자문위원회는 적절한 투여 용량이 식별되었는지를 논의하고, 다른 치료제들과 병용했을 때 블렌렙의 전반적인 이익-위험 비율에 대해 표결할 예정이다.

로이터 보도에 따르면, 분석가들은 이번 검토가 최악의 결과는 아니라고 평가하면서도, 용량 설정과 안전성 논란으로 인해 허가 과정이 쉽지 않을 것으로 내다봤다. 바클레이즈(Barclays)의 애널리스트 에밀리 필드(Emily Field)는 "용량 설정과 이익-위험 프로파일에 대한 초점은 여전히 어려운 회의와 (가능한) 출시 과정을 예고한다"고 말했으며, 해당 문서 공개 후 GSK 주가는 변동성을 보였다.

한편, GSK는 벨란타맙 마포도틴을 기존 치료제인 보르테조밉(bortezomib)+덱사메타손 및 포말리도마이드(pomalidomide)+덱사메타손 병용요법에 추가하는 방식으로, 기이전 치료 경험이 있는 다발성골수종 환자 대상 적응증 확장을 추진 중이다.